本片是《沉默的羔羊》十周年紀念日推出的續集，這一集故事仍然改編自作家托馬斯哈里斯的小說。從高度戒備的醫院逃脫的漢尼拔（安東尼·霍普金斯AnthonyHopkins飾）惡習難改，繼續尋找他的“獵物”，不料成了曾在自己刀下僥幸活命的梅森（加里·奧德曼GaryOldman飾）的獵殺對象。梅森是一個罪大惡極的戀童癖，曾經強暴過自己的親妹妹，年輕的時候逃獄，并且接受過人魔漢尼拔·萊克特的心理治療，但漢尼拔·萊克特卻害他半身癱瘓并且嚴重毀容，現在必須靠人工呼吸器維生。但是他擁有龐大的財產，并且不斷收集各種不同的兒童，希望能把漢尼拔引出來，進行恐怖的報復行動。無奈之下漢尼拔求助于克萊麗斯探員（朱麗安·摩爾JulianneMoore飾）。兩大惡魔對決，到底誰勝誰敗？